Клацид в Томске

• Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 125 мг/5 мл — белый или почти белый, гранулированный порошок, с фруктовым ароматом. При встряхивании с водой — белая или почти белая непрозрачная суспензия с фруктовым ароматом.
• Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 250 мг/5 мл — гранулы белого или почти белого цвета, имеющие фруктовый аромат. При добавлении воды образуется белая или почти белая непрозрачная суспензия, имеющая фруктовый аромат.

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавляя синтез белка.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий. Высокоэффективен в отношении многих аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

В исследованиях in vitro показано, что кларитромицин высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Helicobacter (Campilobacter) pylori.

Enterobacteriaceae, Рseudomonas spp., также как и другие не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.

Показано, что кларитромицин оказывает антибактериальное действие против следующих возбудителей: аэробные грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae; другие микроорганизмы — Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis; микобактерии — Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium avium complex (MAC) — комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Кларитромицин in vitro проявляет активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями и практическое значение остается неясным):

• аэробные грамположительные микроорганизмы — Streptococcus agalactiae; Streptococci (группы C, F, G;), Viridans group streptococci;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Bordetella pertussis; Pasteurella multocida;
• анаэробные грамположительные микроорганизмы — Clostridium perfringens; Peptococcus niger; Propionibacterium acnes;
• анаэробные грамотрицательные микроорганизмы — Bacteroides melaninogenicus;
• спирохеты — Borrelia burgdorferi; Treponema pallidum;
• кампилобактерии — Campylobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит — 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1–2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит в сочетании оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H. influenzae in vitro и in vivo, в зависимости от культуры бактерий.

Первые данные о фармакокинетике были получены при изучении таблеток кларитромицина. Препарат быстро всасывается в ЖКТ. Абсолютная биодоступность таблеток кларитромицина по 50 мг составляет примерно 50%. Пища несколько задерживала начало всасывания и образование активного метаболита 14-ОН-кларитромицина, однако не влияла на биодоступность препарата.

In vitro

В исследованиях in vitro связывание кларитромицина с белками плазмы составляло в среднем около 70% при клинически значимых концентрациях от 0,45 до 4,5 мкг/мл.

Здоровые

Биодоступность и фармакокинетику суспензии кларитромицина изучали у здоровых взрослых и детей. При однократном приеме у взрослых биодоступность суспензии была эквивалентной таковой для таблеток (в обоих случаях доза составляла 250 мг) или несколько превышала ее. Как и в случае таблеток, пища несколько задерживала всасывание суспензии кларитромицина, но не влияла на общую биодоступность препарата. C_max, AUC и T_1/2 кларитромицина при приеме детской суспензии (после еды) составляли 0,95 мкг/мл, 6,5 мкг·ч/мл и 3,7 ч соответственно, а при приеме таблетки 250 мг натощак — 1,1 мкг/мл; 6,3 мкг·ч/мл и 3,3 ч.

При применении суспензии кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 ч у взрослых равновесные уровни в крови практически достигались к приему пятой дозы. При этом параметры фармакокинетики были следующими: C_max — 1,98 мкг/мл, AUC — 11,5 мкг·ч/мл, T_max — 2,8 ч и T_1/2 — 3,2 ч — для кларитромицина и соответственно — 0,67; 5,33; 2,9 и 4,9 — для 14-ОН-кларитромицина. У здоровых людей сывороточные концентрации достигали пика в течение 2 ч после приема внутрь. C_ss главного метаболита — 14-ОН-кларитромицина — составляет около 0,6 мкг/мл, а T_1/2 при применении препарата в дозе 250 мг каждые 12 ч равен 5–6 ч. При назначении кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч C_ss 14-ОН-кларитромицина несколько выше (до 1 мкг/мл), а T_1/2 составляет около 7 ч. При применении обеих доз равновесные концентрации метаболита обычно достигаются в течение 2–3 дней. При назначении кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 ч примерно 20% дозы выводится почками в неизмененном виде. При его применении в дозе 500 мг каждые 12 ч, в неизмененном виде почками выводится примерно 30% дозы. Почечный клиренс кларитромицина существенно не зависит от дозы и приближается к нормальной скорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, является 14-ОН-кларитромицин, доля которого составляет 10–15% от дозы (250 или 500 мг каждые 12 ч).

Больные

Кларитромицин и его 14-ОН-метаболит хорошо распределяются в ткани и жидкости организма. Тканевые концентрации обычно в несколько раз выше сывороточных. В таблице 1 приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций.

Таблица 1

Концентрации при приеме в дозе 250 мг каждые 12 ч

У детей, нуждающихся в пероральном лечении антибиотиками, кларитромицин характеризуется высокой биодоступностью. При этом профиль его фармакокинетики был сходным с таковыми у взрослых, принимавших ту же суспензию. Препарат быстро и хорошо всасывается у детей. Пища несколько задерживает всасывание кларитромицина, однако не оказывает существенное влияние на его биодоступность или фармакокинетические свойства.

Равновесные параметры фармакокинетики кларитромицина, достигнутые через 5 дней (девятая доза), были следующими: C_max — 4,6 мкг/мл, AUC — 15,7 мкг·ч/мл и T_max — 2,8 ч; соответствующие значения для 14-ОН-метаболита: 1,64 мкг/мл; 6,69 мкг·ч/мл и 2,7 ч. Расчетные T_1/2 кларитромицина и его метаболита — 2,2 и 4,3 ч соответственно.

У больных отитом через 2,5 ч после приема пятой дозы (7,5 мг/кг 2 раза в сутки) средние концентрации кларитромицина и 14-ОН-метаболита в среднем ухе составили 2,53 и 1,27 мкг/г. Концентрации препарата и его метаболита в 2 раза превосходили их сывороточные уровни.

Нарушение функции печени

Равновесные концентрации кларитромицина у больных с нарушенной функцией печени не отличаются от таковых у здоровых людей, в то время как уровни 14-ОН-кларитромицина были ниже. Снижение образования 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушенной функцией печени, по крайней мере частично, нивелировалось увеличением почечного клиренса кларитромицина по сравнению с таковым у здоровых людей.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика кларитромицина изменялась также у пациентов с нарушением функции почек, которые получали препарат внутрь в дозе 500 мг повторно. У таких больных уровни в плазме, T_1/2, C_max, C_min и AUC кларитромицина и его 14-ОН-метаболита были выше, чем у здоровых людей. Отклонения этих параметров коррелировали со степенью почечной недостаточности: при более выраженном нарушении функции почек различия были более значительными (см. «Способ применения и дозы»).

Пожилые люди

В сравнительном исследовании у пожилых здоровых людей, получавших кларитромицин повторно внутрь в дозе 500 мг, выявили повышение уровней препарата в плазме и замедление выведения по сравнению с таковыми у молодых здоровых людей. Однако разницы между двумя группами не выявили, когда была внесена поправка на Cl креатинина. Был сделан вывод о том, что изменения фармакокинетики кларитромицина отражают функцию почек, а не возраст больного.

Больные с микобактериальными инфекциями

C_ss кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах в виде таблеток у взрослых и суспензии у детей, были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные.

У детей с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 15–30 мг/кг/сут в 2 приема, равновесные значения C_max обычно составляли от 8 до 20 мкг/мл. Однако у детей с ВИЧ-инфекцией, получавших суспензию кларитромицина в дозе 30 мг/кг/сут в 2 приема, C_max достигала 23 мкг/мл.

При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T_1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности T_1/2 при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.

• инфекции нижнего отдела дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
• инфекции верхнего отдела дыхательных путей (такие как фарингит, синусит), отиты;
• инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление);
• распространенные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
• локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
• эрадикация Н. pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

Внутрь, с пищей, в т.ч. с молоком, или без.

Приготовление суспензии: во флакон с гранулами постепенно добавляют воду до метки. Затем флакон встряхивают для получения 60 мл суспензии, содержащей в 5 мл 125 мг кларитромицина, или для получения 100 мл суспензии, содержащей в 5 мл 250 мг кларитромицина.

Перед каждым употреблением флакон с препаратом следует хорошо встряхивать. Готовую суспензию можно хранить в течение 14 дней при комнатной температуре.

Рекомендуемая суточная доза суспензии кларитромицина составляет 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная — 500 мг 2 раза в сутки). Обычная длительность лечения — 5–7 дней, в зависимости от возбудителя и тяжести состояния.

Рекомендации по дозированию приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы у детей с учетом массы тела

*Детям с массой тела менее 8 кг дозу подбирают из расчета дозу 7,5 мг/кг 2 раза в день.

Дозировка у больных с нарушением функции почек

У детей с Cl креатинина менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить вдвое, т.е. 250 мг 1 раз в день, или при более тяжелых инфекциях — 250 мг 2 раза в день. В таких случаях курс лечения не должен превышать 14 дней.

Микобактериальные инфекции у детей

У детей с диссеминированными или локальными микобактериальными инфекциями (Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium kansasii) рекомендуемая доза кларитромицина составляет 15–30 мг/кг/сут в два приема.

Лечение кларитромицином следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Может быть полезным присоединение других антимикобактериальных препаратов.

В таблице 3 представлены рекомендуемые дозы Клацида^® 250 мг/5 мл у детей со СПИДом, с учетом массы тела.

Таблица 3

* Детям с массой тела менее 8 кг дозу подбирают из расчета 15–30 мг/кг/сут.

Безопасность применения кларитромицина у беременных и кормящих женщин не изучена. Известно, что кларитромицин выводится с грудным молоком. Поэтому применять кларитромицин во время беременности и в период лактации рекомендуется только в тех случаях, когда нет более безопасной альтернативы, а риск, связанный с самим заболеванием, превышает возможный вред для матери и плода.

• повышенная чувствительность к препаратам группы макролидов;
• тяжелые нарушения функции печени и/или почек (Cl креатинина — менее 30 мл/мин);
• одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, эрготамин, дигидроэрготамин (см. «Взаимодействие» );
• порфирия;
• беременность;
• период лактации.
• С осторожностью: нарушения функций печени и почек.

Клацид^® суспензия по безопасности сопоставима с таблетками 250 мг у взрослых. Чаще всего встречались нежелательные явления со стороны ЖКТ, в т.ч. диарея, рвота, боль в животе и тошнота. Крайне редко наблюдался псевдомембранозный энтероколит. Другие нежелательные реакции включали в себя головную боль, нарушение вкуса и преходящее повышение активности печеночных ферментов. Как и при применении других антибиотиков группы макролидов, может отмечаться развитие устойчивости микроорганизмов.

Постмаркетинговый опыт

При лечении кларитромицином, как и другими макролидами, нечасто отмечались нарушения функции печени, включая повышение активности печеночных ферментов, и гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит, сопровождавшийся или не сопровождавшийся желтухой. Печеночная дисфункция может быть тяжелой и обычно обратима. В очень редких случаях регистрировали случаи смерти от печеночной недостаточности, которые обычно наблюдались при наличии серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременном применении других ЛС.

Описаны отдельные случаи повышения сывороточного уровня креатинина, однако их связь с препаратом не установлена.

При пероральном применении кларитромицина описаны аллергические реакции, которые варьировали от крапивницы и небольших высыпаний до анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза. Имеются сообщения о преходящих эффектах на ЦНС, включая головокружение, тревогу, бессонницу, кошмарные сны, шум в ушах, спутанность сознания, дезориентацию, галлюцинации, психоз и деперсонализацию; причинно-следственная их связь с препаратом не установлена. При лечении кларитромицином описаны случаи потери слуха; после прекращения лечения слух обычно восстанавливался. Также известны случаи нарушения обоняния, которые обычно сочетались с извращением вкуса.

При лечении кларитромицином описаны глоссит, стоматит, молочница полости рта и изменение цвета языка. Известны случаи изменения цвета зубов у больных, получавших кларитромицин (эти изменения обычно обратимы и могут быть устранены стоматологом).

Описаны редкие случаи гипогликемии, некоторые из которых отмечались у больных, получавших пероральные сахароснижающие средства или инсулин. Зарегистрированы отдельные случаи лейкопении и тромбоцитопении.

При лечении кларитромицином, как и другими макролидами, в редких случаях отмечали удлинение интервала QТ, желудочковую тахикардию и желудочковую тахикардию по типу «пируэт».

Описаны редкие случаи панкреатита и судорог.

Имеются сообщения о развитии интерстициального нефрита при лечении кларитромицином. В клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пожилых людей. Некоторые из них наблюдались у больных почечной недостаточностью; сообщалось о нескольких случаях смерти у подобных пациентов (См. «Взаимодействие» Колхицин).

Дети с подавленным иммунитетом. У больных со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно дифференцировать нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или интеркуррентных заболеваний.

У ограниченного числа детей со СПИДом детскую суспензию кларитромицина применяли для лечения микобактериальных инфекций. Основными нежелательными явлениями, не связанными с основным заболеванием, были шум в ушах, глухота, рвота, тошнота, боль в животе, пурпура, панкреатит и повышение активности амилазы. В этом исследовании регистрировали значительные отклонения лабораторных показателей от нормативных значений (резкое повышение или снижение). На основании этих критериев у одного ребенка со СПИДом, получавшего кларитромицин в дозе <15 мг/кг/сут, отмечено значительное повышение уровня общего билирубина; среди пациентов, принимавших кларитромицин в дозе 15–25 мг/кг/сут, было зарегистрировано по одному случаю значительного повышения уровней АЛТ, остаточного азота мочевины и снижения числа тромбоцитов. У больных, получавших кларитромицин в максимальной дозе (>25 мг/кг/сут), значительных изменений указанных лабораторных параметров не выявили.

Лечение: при передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из ЖКТ и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на уровень кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратов группы макролидов.

Взаимодействие с цитохромом Р450

Кларитромицин метаболизируется в печени под действием изофермента цитохрома Р450 3А (CYP3A). Этот механизм определяет многие взаимодействия с другими препаратами. Кларитромицин может ингибировать биотрансформацию других лекарственных веществ под действием этой системы, что может привести к повышению их сывороточных уровней. Известно или предполагается, что следующие ЛС метаболизируются под действием того же изофермента CYP3A: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды эрготамина, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Сходные механизмы взаимодействия, которые опосредуются другими изоферментами цитохрома Р450, характерны для фенитоина, теофиллина и вальпроевой кислоты.

В клинических исследованиях при сочетании теофиллина или карбамазепина с кларитромицином отмечалось небольшое, но статистически значимое (р<0,05) повышение уровней теофиллина и карбамазепина в сыворотке крови.

В клинической практике при применении препаратов эритромицина и/или кларитромицина были зарегистрированы следующие случаи взаимодействия, опосредованные CYP3A:

• при сочетанном применении кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, такими как ловастатин и симвастатин, в редких случаях развивался рабдомиолиз;
• при одновременном применении кларитромицина с цизапридом наблюдалось повышение уровней последнего. Это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и полиморфную желудочковую тахикардию по типу «пируэт». Сходные эффекты были зарегистрированы у больных, получавших кларитромицин с пимозидом (см. «Противопоказания»).

Макролиды вызывали нарушение метаболизма терфенадина, что приводило к повышению его уровней в плазме и иногда ассоциировалось с развитием аритмий, в т.ч. удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (см. «Противопоказания»). В одном исследовании у 14 здоровых добровольцев сочетанное применение таблеток кларитромицина и терфенадина привело к увеличению сывороточного уровня кислого метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинению интервала QT, которое не сопровождалось какими-либо клиническими эффектами. В клинической практике зарегистрированы случаи желудочковой тахикардии по типу «пируэт» при сочетании кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. При лечении кларитромицином следует контролировать сывороточные уровни этих препаратов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

В клинической практике при сочетании кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином регистрировали случаи острой токсичности последних, которая характеризуется вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Взаимодействие с другими препаратами

Дигоксин. У больных, получавших кларитромицин в таблетках в сочетании с дигоксином, наблюдали повышение сывороточных концентраций последнего. Целесообразно мониторирование сывороточных уровней дигоксина. Возможно развитие перекрестной резистентности между кларитромицином, линкомицином и клиндамицином.

Колхицин. Является субстратом для CYP3A и Р-гликопротеина. Кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном назначении колхицина и кларитромицина ингибирование Р-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления симптомов токсического действия колхицина.

Взаимодействие с антиретровирусными средствами

Зидовудин. Одновременное пероральное применение кларитромицина в таблетках с зидовудином у ВИЧ-инфицированных взрослых больных может привести к снижению C_ss зидовудина. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином.

Ритонавир. В фармакокинетическом исследовании сочетанное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привело к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина при сочетании с ритонавиром увеличилась на 31%, C_min — на 182%, AUC — на 77%. Было отмечено фактически полное ингибирование образования 14-ОН-кларитромицина. Учитывая высокий терапевтический индекс кларитромицина, снижение его дозы не требуется у больных с нормальной функцией почек. Однако у больных с нарушением функции почек целесообразна коррекция дозы. У больных с Cl креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина снижают на 50%, а у больных с Cl креатинина <30 мл/мин — на 75%. В дозах более 1 г/сут кларитромицин не следует применять в сочетании с ритонавиром.

При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.

С осторожностью назначают на фоне препаратов, метаболизирующихся печенью (см. «Взаимодействие»).

В случае совместного назначения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами, необходимо контролировать ПВ.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 125 мг/5мл. В пластиковом флаконе, закрывающемся полипропиленовым колпачком, 42,3 г препарата. На флаконе нанесена метка в виде линии. 1 флакон объемом 60 мл в комплекте с дозировочной ложкой или дозирующим шприцем помещен в картонную пачку.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 250 мг/5мл. В пластиковом флаконе, закрывающемся полипропиленовым колпачком, 70,7 г препарата. На флаконе нанесена метка в виде линии. 1 флакон объемом 100 мл в комплекте с дозировочной ложкой или дозирующим шприцем помещен в картонную пачку.

По рецепту.

Клацид^®, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 125 мг/5 мл

Эбботт С.р.Л.

Виа Понтина Км. 52, Камповерде ди Априлиа Латина, 04010, Италия.

Abbot SRL

Via Pontina Km. 52, Campoverde di Aprilia Latina, 04010, Italy.

Представительство компании Эбботт Лэбораториз в России

141400, Московская область, г. Химки, ул. Ленинградская, владение 39, стр.5, Химки Бизнес Парк.

Тел. (495) 258-42-70; факс: (495) 258-42-71.

Клацид^®, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 250 мг/5 мл

Эбботт С.П.А.

Виа Понтина Км. 52, Камповерде ди Априлиа Латина, 04010, Италия.

Abbot S.P.A.

Via Pontina Km. 52, Campoverde di Aprilia Latina, 04010, Italy.

Представительство компании ООО «Эбботт Лэбораториз» в России

141400, Московская область, г. Химки, ул. Ленинградская, владение 39, стр.5, Химки Бизнес Парк.

Тел. (495) 258-42-70; факс: (495) 258-42-71.